Jesse Custer é um ex-pastor que foi possuído por uma entidade chamada Gênesis, que fugiu do Paraíso e está sendo procurada pelos anjos. Quando Jesse e Gênesis se tornam um só, os anjos enviam o Santo dos Assassinos, um matador do Século XIX, para perseguí-lo. A terceira temporada de Preacher mostra Jesse, Cassidy e Tulip retornando a Angelville, onde Jesse foi criado e onde antigos ressentimentos e obrigações mortais os aguardam. Com a ajuda de seus amigos - e alguns inimigos - Jesse precisará escapar de seu passado, porque o futuro do mundo depende disso!